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Text File  |  1996-04-27  |  13KB  |  197 lines

  1. The Effects of HIV Mutations on the Immune System
  2. Science
  3. C.J. Stimson
  4.  
  5.         INTRODUCTION
  6.         The topic of this paper is the human immunodeficiency virus, HIV, and
  7. whether or not mutations undergone by the virus allow it to survive in the
  8. immune system.  The cost of treating all persons with AIDS in 1993 in the
  9. United States was $7.8 billion, and it is estimated that 20,000 new cases of
  10. AIDS are reported every 3 months to the CDC.  This question dealing with how
  11. HIV survives in the immune system is of critical importance, not only in the
  12. search for a cure for the virus and its inevitable syndrome, AIDS (Acquired
  13. Immunodeficiency Syndrome), but also so that over 500,000 Americans already
  14. infected with the virus could be saved.  This is possible because if we know
  15. that HIV  survives through mutations then we might be able to come up with a
  16. type of drug to retard these mutations allowing the immune system time to
  17. expunge it before the onset of AIDS.    
  18.         BACKGROUND
  19.         In order to be able to fully comprehend and analyze this question we must
  20. first ascertain what HIV is, how the body attempts to counter the effects of
  21. viruses in general, and how HIV infects the body.
  22. Definition
  23.  
  24.         HIV is the virus that causes AIDS.  HIV is classified as a RNA Retrovirus.
  25.  A retrovirus uses RNA templates to produce DNA.  For example,  within the
  26. core of  HIV is a double molecule of  ribonucleic acid, RNA. When the virus
  27. invades a cell, this genetic material is replicated in the form of DNA .
  28.  But, in order to do so, HIV must first be able to produce a particular
  29. enzyme that can construct a DNA molecule using an RNA template.  This enzyme,
  30. called RNA-directed DNA polymerase, is also referred to as reverse
  31. transcriptase because it reverses the normal cellular process of
  32. transcription.  The DNA molecules produced by reverse transcription are then
  33. inserted into the genetic material of the host cell, where they are
  34. co-replicated with the host's chromosomes; they are thereby distributed to
  35. all daughter cells during subsequent cell divisions.  Then in one or more of
  36. these daughter cells, the virus produces RNA copies of its genetic material.
  37.  These new HIV clones become covered with protein coats and leave the cell to
  38. find other host cells where they can repeat the life cycle.
  39. The Body Fights Back
  40.         As viruses begin to invade the body, a few are consumed by macrophages,
  41. which seize their antigens and display them on their own surfaces.  Among
  42. millions of helper T cells circulating in the bloodstream, a select few are
  43. programmed to ôreadö that antigen.  Binding the macrophage, the T cell
  44. becomes activated.  Once activated, helper T cells begin to multiply.  They
  45. then stimulate the multiplication of those few killer T cells and B cells
  46. that are sensitive to the invading viruses.  As the number of B cells
  47. increases, helper T cells signal them to start producing antibodies.
  48.  Meanwhile, some of the viruses have entered cells of the body - the only
  49. place they are able to replicate.  Killer T cells will sacrifice these cells
  50. by chemically puncturing their membranes, letting the contents spill out,
  51. thus disrupting the viral replication cycle.  Antibodies then neutralize the
  52. viruses by binding directly to their surfaces, preventing them from attacking
  53. other cells.  Additionally, they precipitate chemical reactions that actually
  54. destroy the infected cells.  As the infection is contained, suppresser T
  55. cells halt the entire range of immune responses, preventing them from
  56. spiraling out of control.  Memory T and B cells are left in the blood and
  57. lymphatic system, ready to move quickly should the same virus once again
  58. invade the body.
  59. HIVÆs Life Cycle
  60.         In the initial stage of HIV infection, the virus colonizes helper T cells,
  61. specifically CD4+ cells, and macrophages, while replicating itself relatively
  62. unnoticed.  As the amount of the virus soars, the number of helper cells
  63. falls; macrophages die as well.  The infected T cells perish as thousands of
  64. new viral particles erupt from the cell membrane.  Soon, though, cytotoxic T
  65. and B lymphocytes kill many virus-infected cells and viral particles.  These
  66. effects limit viral growth and allow the body an opportunity to temporarily
  67. restore its supply of helper cells to almost normal concentrations.  It is at
  68. this time the virus enters its second stage.
  69.         Throughout this second phase the immune system functions well, and the net
  70. concentration of measurable virus remains relatively low.  But after a period
  71. of time, the viral level rises gradually, in parallel with a decline in the
  72. helper population.  These helper T and B lymphocytes are not lost because the
  73. bodyÆs ability to produce new helper cells is impaired, but because the virus
  74. and cytotoxic cells are destroying them.  This idea that HIV is not just
  75. evading the immune system but attacking and disabling it is what
  76. distinguishes HIV from other retroviruses.  
  77. THE THEORIES
  78.         The hypothesis in question is whether or not the mutations undergone by HIV
  79. allow it to survive in the immune system.  This idea was conceived by Martin
  80. A. Nowak, an immunologist at the University of Oxford, and his coworkers when
  81. they considered how  HIV is able to avoid being detected by the immune system
  82. after it has infected CD4+ cells.  The basis for this hypothesis was
  83. excogitated from the evolutionary theory and NowakÆs own theory on HIV
  84. survival. 
  85. Evolutionary Theory
  86.         The evolutionary theory states that chance mutation in the genetic material
  87. of an individual organism sometimes yields a trait that gives the organism a
  88. survival advantage.  That is, the affected individual is better able than its
  89. peers to overcome obstacles to survival and is also better able to reproduce
  90. prolifically.  As time goes by, offspring that share the same trait become
  91. most abundant in the population, outcompeting other members until another
  92. individual acquires a more adaptive trait or until environmental conditions
  93. change in a way that favors different characteristics.  The pressures exerted
  94. by the environment, then, determine which traits are selected for spread in a
  95. population.
  96. NowakÆs Theory on HIV Survival
  97.         When Nowak considered HIVÆs life cycle it seemed evident that the microbe
  98. was particularly well suited to evolve away from any pressures it confronted
  99. (this idea being derived from the evolutionary theory).  For example, its
  100. genetic makeup changes constantly; a high mutation rate increases the
  101. probability that some genetic change will give rise to an advantageous trait.
  102.  This great genetic variability stems from a property of the viral enzyme
  103. reverse transcriptase.  As stated above, in a cell, HIV uses reverse
  104. transcriptase to copy its RNA genome into double-strand DNA.  The virus
  105. mutates rapidly during this process because reverse transcriptase is rather
  106. error prone.  It has been estimated that each time the enzyme copies RNA into
  107. DNA, the new DNA on average differs from that of the previous generation in
  108. one site.  This pattern makes HIV one of the most variable viruses known.
  109.         HIVÆs high replication rate further increases the odds that a mutation
  110. useful to the virus will arise.  To fully appreciate the extent of HIV
  111. multiplication, look at the numbers published on it; a billion new viral
  112. particles are produced in an infected patient each day, and in the absence of
  113.  immune activity, the viral population would on average double every two
  114. days.
  115.         With the knowledge of HIVÆs great evolutionary potential in mind, Nowak and
  116. his colleagues conceived a scenario they thought could explain how the virus
  117. resists complete eradication and thus causes AIDS, usually after a long time
  118. span.  Their proposal assumed that constant mutation in viral genes would
  119. lead to continuous production of viral variants able to evade the immune
  120. defenses operating at any given time.  Those variants would emerge when
  121. genetic mutations led to changes in the structure of viral peptides
  122. recognized by the immune system.  Frequently such changes exert no effect on
  123. immune activities, but sometimes they can cause a peptide to become invisible
  124. to the bodyÆs defenses.  The affected viral particles, bearing fewer
  125. recognizable peptides, would then become more difficult for the immune system
  126. to detect. 
  127. The Model       
  128.         Using the theory that he had developed on the survival of HIV, along with
  129. the evolutionary theory, Nowak devised a model to simulate the dynamics and
  130. growth of the virus.  The equations that formed the heart of the model
  131. reflected features that Nowak and his colleagues thought were important in
  132. the progression of HIV infection:  the virus impairs immune function mainly
  133. by causing the death of CD4+ helper T cells, and higher levels of virus
  134. result in more T cell death.  Also, the virus continuously produces escape
  135. mutants that avoid to some degree the current immunologic attack, and these
  136. mutants spread in the viral population.  After awhile, the immune system
  137. finds the mutants efficiently, causing their population to shrink.
  138.         The simulation managed to reproduce the typically long delay between
  139. infection by HIV and the eventual sharp rise in viral levels in the body.  It
  140. also provided an explanation for why the cycle of escape and repression does
  141. not go on indefinitely but culminates in uncontrolled viral replication, the
  142. almost complete loss of the helper T cell population and the onset of AIDS. 
  143.         After the immune system becomes more active, survival becomes more
  144. complicated for HIV.  It is no longer enough to replicate freely; the virus
  145. also has to be able to ward off immune attacks.  Now is when Nowak predicts
  146. that selection pressure will produce increasing diversity in peptides
  147. recognized by immune forces.  Once the defensive system has collapsed and is
  148. no longer an obstacle to viral survival, the pressure to diversify
  149. evaporates.  In patients with AIDS, we would again anticipate selection for
  150. the fastest-growing variants and a decrease in viral diversity.
  151.         Long-term studies involving a small number of patients have confirmed some
  152. of the modeling predictions.  These investigations, conducted by several
  153. researchers--including Andrew J. Leigh Brown of the University of Edinburgh,
  154. et al.--tracked the evolution of the so-called V3 segment of a protein in the
  155. outer envelop of HIV for several years.  V3 is a major target for antibodies
  156. and is highly variable.  As the computer simulation predicted, viral samples
  157. obtained within a few weeks after patients become infected were alike in the
  158. V3 region.  But during subsequent years, the region diversified, thus causing
  159. a rapid increase in the amount of V3 variants and a progressive decrease in
  160. the CD4+ cell count.
  161.         The model presented by Nowak is extremely difficult to verify with clinical
  162. tests alone, largely because the diversified interactions between the virus
  163. and the immune system are impossible to monitor in detail.  Consequently,
  164. Nowak turned to a computer simulation in which an initially homogeneous viral
  165. population evolved in response to immunologic pressure.  He reasoned that if
  166. the mathematical model produced the known patterns of HIV progression, he
  167. could conclude the evolutionary scenario had some merit.  To verify his
  168. model, he turned to the experiments done on the V3 protein segment in HIV.
  169.  These experiments demonstrated that the peptides were mutating and that
  170. these mutations were leading to a decline in helper lymphocytes.
  171.         
  172.  
  173. CONCLUSION
  174.         Before we begin to answer the question that this paper is investigating, an
  175. evaluation of our primary experiment source is necessary, this being a
  176. publication of NowakÆs model.  Upon evaluation of this source, a problem is
  177. exposed, this being that because there was no experiment performed to
  178. substantiate this model, we have no idea if the modeling predictions are
  179. true.  Although there were previous non-directly related experiments ( i.e.,
  180. V3 experiment) that Nowak referred to to rationalize his model there was
  181. never an experiment done solely based on the model.  Because the V3 findings
  182. were in accord with the findings of NowakÆs model, we can assume that the
  183. model has some merit.  
  184.         This absence of an experiment is what leads to the boundaries that one
  185. encounters  when experimenting with HIV mutations.  These boundaries being
  186. that because HIV replicates and mutates non-linearly, it is impossible to
  187. chronicle all its viral dynamics scrupulously.
  188.         The lack of experimental data based on NowakÆs model along with the
  189. inadequacy of experiments dealing with HIV mutations leads to the conclusion
  190. that at present, there is no answer to this question.  Although, other
  191. questions have been exposed, including:  does the virus mutate at random or
  192. is it systematic?  And how does the virus know where to mutate in order to
  193. continue surviving undetected?
  194.         These are all questions that must first be answered before we even begin to
  195. try to determine if viral mutations are what allows HIV to survive in the
  196. immune system.
  197.