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Text File  |  1996-02-27  |  2.2 KB  |  38 lines
  1.        Document 0423
  2.  DOCN  M9620423
  3.  TI    Structure-based design of nonpeptidic HIV protease inhibitors from a
  4.        cyclooctylpyranone lead structure.
  5.  DT    9602
  6.  AU    Romines KR; Watenpaugh KD; Howe WJ; Tomich PK; Lovasz KD; Morris JK;
  7.        Janakiraman MN; Lynn JC; Horng MM; Chong KT; et al; Structural,
  8.        Analytical, and Medicinal Chemistry Research, Upjohn; Laboratories,
  9.        Kalamazoo, Michigan 49001, USA.
  10.  SO    J Med Chem. 1995 Oct 27;38(22):4463-73. Unique Identifier : AIDSLINE
  11.        MED/96071095
  12.  AB    Recently, the novel cyclooctylpyranone HIV protease inhibitor 1 was
  13.        identified in our labs, and an X-ray structure of this inhibitor
  14.        complexed with HIV-2 protease was obtained. This crystal structure was
  15.        used to develop two strategies for creating derivatives of 1 with
  16.        enhanced enzyme inhibitory activity. The first strategy, substitution on
  17.        the cyclooctyl ring, met with limited success, but provided some
  18.        interesting information about the conformationally-flexible cycloocytyl
  19.        ring on the inhibitors. The second strategy, substitution at the meta
  20.        position of the aryl ring, was far more successful and generated
  21.        compounds, such as the carboxamide derivatives 41 (Ki = 3.0 +/- 0.4 nM)
  22.        and 36 (Ki = 4.0 +/- 0.8 nM), which were significantly more active than
  23.        the corresponding unsubstituted cycloocytlpyranone 2 (Ki = 11.7 +/- 4.7
  24.        nM). An X-ray crystal structure of 36 complexed with HIV-1 protease
  25.        indicated the increase in binding affinity is most likely due to the
  26.        additional interactions between the amide substituent and the S3 region
  27.        of the protease.
  28.  DE    Aspartic Proteinases/ANTAGONISTS & INHIB/CHEMISTRY/METABOLISM  Computer
  29.        Graphics  Crystallography, X-Ray  Drug Design  HIV
  30.        Protease/CHEMISTRY/METABOLISM  HIV Protease
  31.        Inhibitors/CHEMISTRY/*CHEMICAL SYNTHESIS/  PHARMACOLOGY  Models,
  32.        Molecular  Molecular Structure  Nuclear Magnetic Resonance
  33.        Pyrones/CHEMISTRY/*CHEMICAL SYNTHESIS/PHARMACOLOGY  JOURNAL ARTICLE
  34.  
  35.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  36.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  37.  
  38.