La storia  ha inizio tre mesi dopo gli eventi di Resident Evil 2: Claire Redfield, dopo essere fuggita da Raccoon City assieme a Leon Kennedy, si mette alla ricerca di suo fratello Chris. Claire viene a conoscenza del fatto che il fratello Φ andato in Europa alla ricerca del quartier generale della Umbrella. Al suo arrivo Claire viene catturata, spedita in un'isola nel bel mezzo del Pacifico e rinchiusa in una cella: a questo punto un uomo della Umbrella le apre la porta per farla uscire. Una volta fuori incontra Steve Burnside che si vuole vendicare della Umbrella visto che suo padre, scienziato al soldo della corporazione, fu catturato mentre tentava di raccogliere informazioni preziose sulle attivitα malefiche dell'Umbrella. E' proprio qui che comincia la nuova spaventosa avventura di Claire.