zpět na hlavní stránku   LD 50 - kruté, zastaralé a stále ještě používané státní testy

"LD 50 je přežitek... Nemyslím, že zkoušky LD 50 poskytují mnoho informací o zdravotních rizikách, které by bylo možno použít pro lidi."
- Dr. David Rall, bývalý ředitel Národního toxikologického programu


Test "Smrtelná dávka 50" (LD 50) se týká podávání látek skupině zvířat ve vzrůstajících dávkách, vedoucí k určení takové dávky, která usmrtí 50% testovaných subjektů v určitém časovém úseku. Nejčastěji se podává testovaná látka trubicí zavedenou jícnem do žaludku. Může se též aplikovat inhalací nebo nanášením na zvířecí pokožku. Obyčejně se test provádí po dobu 14 dnů, po této době jsou všechna zvířata která přežijí usmrcena.

Zvířata, která nezemřela v časové periodě, jsou nemocné nebo umírají. LD 50 neposkytuje žádné informace o tom, co vedlo ke smrti zvířat. Úhyn může být způsoben množstvím testované látky, které vede k protržení žaludku, ale jiná úmrtnost se k této látce vůbec nemusí vztahovat.

Tvůrci testu LD 50 v r. 1927 neznali jeho skutečnou nedostatečnost, zaměřili se pouze na určité omezené zdravotní účely. Nicméně užití LD 50 se stalo obecně rozšířené jako měření chemické toxicity. LD 50 je po desetiletí odmítáno jako nespolehlivé a neinformativní.


LD 50 je vysoce nespolehlivé.

Malé obměny v testovaných podmínkách mohou produkovat velice rozdílné výsledky. Bylo zaznamenáno, že druh, námaha a věk mění výsledky, stejně jako váha, zdraví, pohlaví, jídelníček, a také to, zda zvíře před testem hladovělo. Dále metody, jakými jsou chemikálie podávány - teplota a životní podmínky zvířat. Tyto faktory vedou k tomu, že měření LD 50 se liší rozsahem. Je pravděpodobné, že jiné faktory, včetně vlhkosti, počasí, hluku, denního cyklu a zručnosti laboratorního personálu mohou také působit na výsledky testu. Studie Komise evropského společenství (CEC) zjistila, že hodnoty LD 50, jejímž podkladem byly testy v různých laboratořích, se lišily více než faktorem 12. Druhý pokus, který usiloval o standardní podmínky mezi laboratořemi, dával výsledky s faktorem 8. Je jasné, že hodnoty měřené LD 50 nejsou biologicky konstantní a jsou tedy málo signifikantní k určení toxicity.


LD 50 má malou významnost pro toxicitu u lidí.

Dokonce i když by LD 50 bylo spolehlivé, tak jsou informace, které poskytuje, z několika důvodů málo využitelné pro lidi.

LD 50 má malou vypovídající schopnost pro stanovení toxicity u lidí také díky mezidruhové různosti. Například acetaminofen je pro myši smrtelný v dávce 250-400 mg/kg, ty hynou na nekrozu jater, zatímco LD 50 pro krysy je okolo 1000mg/kg a vykazuje jen malé poškození jater. Pro hluboké rozdíly mezi krysou a myší má extrapolace s lidmi malý význam. Vskutku typická je široká míra rozdílnosti mezi lidmi a zvířaty pro srovnání toxicity různých chemikálií. Současné studie ukázaly, že přes standardní podmínky korelace mezi hodnotami zvířecí LD 50 a akutní otravou u lidí je pouze 63%. Vědci z Institutu pro toxikologii komentují: "Dokonce i kdyby LD 50 mohlo být přesně naměřeno a bylo by reprodukovatelné, znalost hodnot by stěží měla praktickou důležitost, protože extrapolace pokusů ze zvířat na lidi není možná."
Měření LD 50 měří pouze úmrtnost, ignoruje jiné nepříznivé efekty, které často nekorelují s letalitou. Takže chemikálie mohou extrémně poškozovat a neusmrcovat v dávkách kolem LD 50. Nakládání s malými dávkami některých chemikálií (př.kadmium chlorid) zvýší hladinu LD 50 a jiné látky jsou smrtelné v 1/1000 LD 50 hodnot, jsou-li podávány denně. LD 50 může měřit vlastnosti farmakologicky netečných sloučenin a tyto hodnoty nejsou signifikantní s lidmi. Např. inosinová kyselina, přidávaná do potravin pro zlepšení chuti ve stopovém množství, byla shledána smrtelnou v dávce 20g/kg, nikoli pro skutečnou toxicitu, ale protože zvýšená žaludeční kyselost způsobuje rozleptání střev. Ekvivalentní dávka pro lidi by byla 6 tun.

Přibližně 80-90% otrav zahrnuje děti pod 5 let, které obecně reagují na chemické látky velice rozdílně než dospělí. Studie zahrnující měření toxicity čerstvě narozených a dopělých zvířat ukazuje velkou variabilitu díky mezidruhově různě vyvinutému rodičovství,takže nemůže být použita pro lidská mláďata.
V praxi 50% předávkování u dospělých a 90% předávkování uspávadly zahrnuje směs léků a často tyto spolykané látky nejsou známy. LD 50 nepodává informaci o lékové interakci a proto má v mnoha případech malé využití.
Skutečná neadekvátnost testu LD 50 jej zanechává jen jako okrajově informativní, toxikologicky neodpovídající a omylný.


LD 50 je špatně zvolený test.

Modifikace jako hraniční limitní testy jsou obdobou klasické LD 50 a mají tytéž nedostatky. Avšak in vitro metody jsou dostupné, poskytují spolehlivé výsledky a předkládají více informací o chemických účincích na člověka. Jak napsal v březnu 1983 Dr. David Rall, bývalý ředitel NTP: "LD 50 je přežitek... Nemyslím,že zkoušky LD 50 poskytují mnoho informací o zdravotních rizikách,které by bylo možno použít pro lidi."
LD 50 je vysoce nevyhovující měření toxicity pro lidi.
 
 
Literatura:
  1. Trevan JW. The error of determination of toxicity. Proc Roy Soc 1927;101B:483-514.
  2. Morrison JK et al. The purpose and value of LD50 determinations. Modern Trends in Toxicology 1968; Butterworths, London: p.1.
  3. Dieke SH, Richter CP. Acute toxicity to rats in relation to age, diet, strain, and species variation. J Pharmacol Exp Ther 1945;83:195-202.
  4. Goldenthal EI. A compilation of LD50 values in newborn and adult animals. Toxicol Appl Pharmacol 1971;18:185-207.
  5. Balazs T, Arena E, Barron CN. Protection against the cardiotoxic effect of isoproterenol HCl by restricted food intake in rats. Toxicol Appl Pharmacol 1972;21(2):237.
  6. Weil CS, Wright GJ. Intra- and interlaboratory comparative evaluation of single oral test. Toxicol Appl Pharmacol 1967;11:378-8.
  7. Quinton RM, Reinert H, cited by Morrison et al.; 1968.
  8. Ferguson HC. Dilution of dose and acute toxicity. Toxicol Appl Pharmacol 1962;4:759-62.
  9. Fuhrman GJ, Fuhrman FA. Effects of temperature on the action of drugs. Ann Rev Pharmacol 1961;1:65-78.
  10. Wiehe WH. The effect of ambient temperature on the action of drugs. Ann Rev Pharmacol 1973;13:409-25.
  11. Wilberg HC, Grice. Effect of prolonged individual caging on toxicity parameters in rats. Food Cosmet Toxicol 1965;3:597-603.
  12. Hunter WJ et al. An intercomparison study conducted by the Commission of the European Communities on the determination of the single administration toxicity in rats. Communicated by the Health and Safety Directorate (unpublished). 1977, Commission of the EC and United States EPA, 1979.
  13. Jollow DJ, Thorgeirsson SS, Potter WZ, Hashimoto M, Mitchell JR. Acetaminophen-induced hepatic necrosis. VI. Metabolic disposition of toxic and nontoxic doses of acetaminophen. Pharmacology 1974;12(4-5):251-71.
  14. Müller R. Vergleich der im Tierexperiment und beim Menschen rödlichen Dosen wichtiger Pharmaka. Diss Univ Frankfurt/Main 1948.
  15. Multicenter Evaluation of In-Vitro Cytotoxicity Tests Trial, 1989-1999.
  16. Lorke D. A new approach to practical acute toxicity testing. Arch Toxicol 1983;54(4):275-87.
  17. Zbinden G, Flury-Roversi M. Significance of the LD50-Test for the Toxicological Evaluation of Chemical Substances. Arch Toxicol 1981;47:77-99.
  18. Kaufmann SR, Cohen MJ. The clinical relevance of the LD50. Vet Hum Toxicol 1986:29(1):39-41.
  19. Sperling F. Nonlethal parameters as indices of acute toxicity: inadequacy of the acute LD50. New concepts of safety evaluation 1976; John Wiley and Sons, NY: p. 177.
  20. Spira H. Winning with archimedian principles. ATLA 1985;13:117-22.
 
SROVNÁNÍ LD50 MEZI KRYSOU A MYŠÍ
(NIOSH/Registr Toxických efektů na chemické sloučeniny)

 
Chemikálie Krysa mg/kg Myš mg/kg letalita
Carbon tetrachloride (CCl4) 2350 8260 0,28
Dextropropoxyphene HCl 84 225 0,37
Dichloromethane 1600 873 1,80
Diphenylhydantoin 1640 150 10,90
Ethanol 7060 3450 2,00
Mercury (II) chloride (HgCl2) 1 6 17
Nicotine 50 3 16,70
Paracetamol 2400 340 7,00
Sodium oxalate 11200 5100 2,20
Thioridazine HCl 995 385 2,60


(Zdroj: Časopis americké organizace PCRM, překlad D.K.)



Vegetariánství