GENETYCZNE PODSTAWY NOWOTWOR╙W

W normalnym, prawid│owo funkcjonuj▒cym organizmie wsp≤│pracuje ze sob▒ kilkadziesi▒t bilion≤w kom≤rek. Kom≤rki te kontaktuj▒ siΩ, przesy│aj▒ sygna│y, reguluj▒ wzajemnie swoje podzia│y i wzrost, a g│≤wnym celem ich istnienia jest prze┐ycie organizmu jako ca│o╢ci. W sytuacjach ekstremalnych kom≤rki ôpo╢wiΩcaj▒ swoje ┐ycieö dla dobra wsp≤lnoty.

W pewnym momencie pojawia siΩ kom≤rka intruz. Jest jej ca│kowicie ôobojΩtneö, jakiego typu tkanki znajduj▒ siΩ wok≤│ niej, a co wiΩcej, jak▒ funkcjΩ w organizmie sama powinna pe│niµ. Dla tej ôegoistycznejö kom≤rki priorytetem jest jej w│asne przetrwanie i namna┐anie. Dobro ca│ego organizmu staje wiΩc pod znakiem zapytania. Kom≤rka nie zwa┐aj▒c na to kontynuuje namna┐anie pomimo, ┐e jej s▒siadki na r≤┐ne sposoby daj▒ jej do zrozumienia, ┐e nie jest w porz▒dku wobec wsp≤lnoty.

W ko±cu powstaje ca│e ugrupowanie ôegoistycznych kom≤rekö, kt≤rych celem staje siΩ przetrwanie za wszelk▒ cenΩ w organizmie. Ten gro╝ny byt nazywany jest nowotworem. Modyfikuje on nieodwracalnie materia│ genetyczny kom≤rek nowotworowych, daj▒c im mo┐liwo╢µ nieograniczonej proliferacji, a przede wszystkim niezale┐no╢µ na terenie organizmu. Niesie to ze sob▒ liczne niebezpiecze±stwa.

Pocz▒tki s▒ bardzo niewinne. Niezbyt zdrowa dieta, palenie papieros≤w, nadmierna ekspozycja na ╢wiat│o s│oneczne, pewne predyspozycje genetyczne oraz inne czynniki powoduj▒, ┐e ryzyko zachorowania na raka wzrasta.

W tym rozdziale zosta│ opisany rak, jego przyczyny i przebieg oraz szanse wyleczenia.

Kom≤rki nowotworowe powstaj▒ w organizmie wskutek modyfikacji informacji genetycznej spowodowanych wsp≤│dzia│aniem r≤┐norodnych czynnik≤w. Ich cykl ┐yciowy jest zupe│nie inny ni┐ u kom≤rek prawid│owych, nie reaguj▒ na zewn▒trzkom≤rkowe sygna│y, zar≤wno na pozytywne jak i na negatywne.

Cechy kom≤rek nowotworowych:

1. Zdolno╢µ do nadmiernych, niekontrolowanych podzia│≤w na skutek:

• autokrynnej regulacji wzrostu (produkcja w│asnych czynnik≤w wzrostowych przez kom≤rki nowotworowe)
• ignorowaniu system≤w kontroluj▒cych namna┐anie siΩ kom≤rkek prawid│owych
• rozregulowaniu procesu proliferacji (miΩdzy innymi ôprowokowanieö kom≤rki przez zmutowane bia│ka bΩd▒ce produktami onkogen≤w do sta│ych podzia│≤w)

1. Brak zahamowania kontaktowego czyli charakterystycznego dla prawid│owych tkanek dystansu pomiΩdzy kom≤rkami.
2. Inwazyjno╢µ czyli zdolno╢µ do atakowania s▒siaduj▒cych kom≤rek prawid│owych oraz zajmowania i przerastania ich terytori≤w.
3. Immortalizacja (nie we wszystkich przypadkach) czyli uzyskanie zdolno╢ci do nieograniczonego prze┐ywania i wzrostu, inaczej "nie╢miertelno╢µ" kom≤rek (zwi▒zane miΩdzy innymi z brakiem reakcji na czynniki wywo│uj▒ce apoptozΩ)
4. Brak r≤┐nicowania siΩ funkcjonalnego - kom≤rka wskutek nadmiernej proliferacji oraz mutacji, kt≤re zasz│y w DNA traci zdolno╢µ spe│niania w│a╢ciwych sobie funkcji, zaczyna produkowaµ bia│ka nieprawid│owe lub te┐ prawid│owe, lecz w zdecydowanym nadmiarze
5. Zdolno╢µ do tworzenia przerzut≤w (metastaz) czyli od│▒czanie siΩ od nowotworu, wchodzenie do naczy± krwiono╢nych lub limfatycznych i kr▒┐enie w krwioobiegu, a nastΩpnie atakowanie innych tkanek i zapocz▒tkowanie nowych skupisk nowotworowych.

Z kom≤rek nowotworowych powstaj▒ guzy lub neoplazma (stale rosn▒ce skupisko nietypowych kom≤rek). W sytuacji kiedy kom≤rki takie pozostaj▒ i rozwijaj▒ siΩ w jednym miejscu - mamy do czynienia z │agodn▒ odmian▒ nowotworu, kt≤ra zwykle mo┐e zostaµ z powodzeniem usuniΩta chirurgicznie.

Jednak kom≤rki mog▒ zyskaµ zdolno╢ci inwazyjne. Atakuj▒ w≤wczas s▒siednie tkanki lub od│▒czaj▒ siΩ od guza i poprzez naczynia limfatyczne oraz krwiono╢ne docieraj▒ do innych miejsc w organizmie tworz▒c przerzuty. Jest to nowotw≤r typu z│o╢liwego, kt≤rego ca│kowite wyleczenie jest niezwykle trudne

Rysunek z Mol.Biol.of the Cell

Czynniki kancerogenne (rakotw≤rcze) s▒ to czynniki mog▒ce indukowaµ powstawanie nowotwor≤w. Cechuje je zdolno╢µ do specyficznego oddzia│ywania i modyfikowania materia│u genetycznego kom≤rki.

Czynniki zewnΩtrzne mo┐na podzieliµ na pewne grupy w zale┐no╢ci od ich typu lub te┐ od miejsca wystΩpowania. S▒ trzy r≤┐ne typy czynnik≤w zewnΩtrznych:

-biologiczne (np.wirusy)

-chemiczne (np. azbest)

-fizyczne (np. promieniowanie rentgenowskie)

Ponadto ryzyko powstania nowotwor≤w mo┐e zwiΩkszaµ siΩ w przypadku prowadzenia okre╢lonego trybu ┐ycia. Dotyczy to g│≤wnie palenia papieros≤w (r≤wnie┐ biernego, polegaj▒cego na przebywaniu w otoczeniu osoby pal▒cej i wdychaniu dymu) oraz nieodpowiedniego od┐ywiania siΩ. Nale┐y tu wzi▒µ pod uwagΩ zar≤wno to co siΩ powinno je╢µ (czyli np. owoce i warzywa) jak i to czego nale┐y unikaµ w diecie (nadmiar soli, alkoholu czy nasyconych t│uszczy zwierzΩcych). Nieodpowiedni tryb ┐ycia to tak┐e za ma│o ruchu i µwicze± fizycznych przy zbyt obfitej diecie.

Pewne czynniki zwi▒zane z rozrodem cz│owieka r≤wnie┐ mog▒ wp│ywaµ na powstawanie nowotwor≤w. Stwierdzono, ┐e u kobiet, kt≤re wcze╢niej zaczΩ│y miesi▒czkowaµ i do╢µ p≤╝no zachodz▒ w ci▒┐Ω istnieje wiΩksze ryzyko zachorowania na raka piersi. Ryzyko jest natomiast mniejsze u kobiet, kt≤re urodzi│y wiΩcej dzieci.

Du┐e znaczenie maj▒ tak┐e czynniki rakotw≤rcze zwi▒zane z zanieczyszczeniem ╢rodowiska oraz.

TABELA

Czynniki te zwykle wsp≤│dzia│aj▒ w powstawaniu nowotworu zar≤wno ze sob▒, jak i z pewnymi cechami wewnΩtrznymi organizmu - podatno╢ci▒ genetyczn▒ na raka. UwzglΩdnienie tych interakcji zwiΩksza szansΩ skutecznej profilaktyki.

Znane jest ponad sto r≤┐nych rodzaj≤w tej choroby. G│≤wne cechy s▒ oczywi╢cie bardzo podobne, jednak istnieje wiele aspekt≤w dotycz▒cych genezy, rozwoju i szkodliwo╢ci poszczeg≤lnych nowotwor≤w, kt≤re je r≤┐ni▒.

W celu u│atwienia podzia│u nowotwor≤w dokonano pr≤by kategoryzacji raka wed│ug typu kom≤rek i tkanek z jakich siΩ wywodzi.

- rak czyli nowotw≤r zapocz▒tkowany w kom≤rkach i tkankach nab│onkowych,

- miΩsaki (sarcoma) czyli nowotw≤r tkanki │▒cznej i miΩ╢niowej,

- bia│aczki (leukemia) czyli nowotw≤r kom≤rek hemopoetycznych oraz systemu nerwowego.

tutaj tabela z MBOTC

Zapadalno╢µ na nowotwory jest ╢ci╢le zwi▒zana z ekspozycj▒ na pewne czynniki (np. obecno╢µ azbestu i zwi▒zk≤w organicznych mo┐e spowodowaµ raka p│uc), starzeniem siΩ (np. w przypadku raka jajnika trzustki czy prostaty ryzyko ro╢nie w wiekiem), prowadzonym trybem ┐ycia (np. palenie papieros≤w mo┐e prowadziµ do rozwoju raka p│uc), podatno╢ci▒ genetyczn▒ (np. rak piersi czy bia│aczka), diet▒ (np. dieta wysokot│uszczowa mo┐e spowodowaµ raka prostaty czy trzustki).

Do najgro╝niejszych odmian nowotwor≤w nale┐▒:

-rak prostaty

-rak p│uc

-rak macicy (trzonu lub szyjki)

-bia│aczka

-czerniak z│o╢liwy sk≤ry

-rak jelita grubego i odbytnicy

-rak jajnika

-rak pΩcherza

-rak piersi

rysunek z oznaczeniami ze ╢wiata nauki lub z mbotc ▒ce ▒▒▒

Proces powstawania nowotworu jest po pierwsze wieloetapowy, po drugie zazwyczaj d│ugotrwa│y (mamy tu do czynienia z tzw. czasem utajenia kiedy to nowotw≤r rozwija siΩ w spos≤b niedostrzegalny).

Pierwszym etapem rozwoju nowotworu jest inicjacja. Faza ta dotyczy pojedynczej kom≤rki danego organizmu i polega na zaindukowaniu przez czynniki kancerogenne nieodwracalnych zmian w materiale genetycznym kom≤rki. Rezultatem tych zmian s▒ niekontrolowane podzia│y oraz stopniowa utrata zr≤┐nicowania funkcjonalnego danej kom≤rki. W aspekcie morfologicznym mo┐e prowadziµ to do dysplazji (nieprawid│owo╢ci w budowie tkankowej) lub hiperplazji (przerostu tkanki i zwiΩkszenia jej masy).

NastΩpny etap to promocja. Etap ten cechuj▒ nadmierne podzia│y kom≤rkowe, uzyskanie pewnej ruchliwo╢ci kom≤rek. Ponadto:

• utrata zdolno╢ci funkcjonalnych w│a╢ciwych prawid│owym kom≤rkom danego typu (czyli np. zahamowanie produkcji prawid│owych bia│ek enzymatycznych)
• utrata │▒czno╢ci z kom≤rkami prawid│owymi oraz pojawienie siΩ inwazyjno╢ci
• niekiedy na tym etapie nastΩpuj▒ zmiany w strukturze i liczbie chromosom≤w

Kolejnym etapem jest progresja. W tej fazie zachodz▒ bardzo intensywne podzia│y kom≤rkowe, a ponadto kom≤rki staj▒ siΩ praktycznie autonomiczne (autokrynna regulacja wzrostu, brak reakcji na sygna│y zewn▒trzkom≤rkowe). Pr≤cz tego wstΩpuj▒ ogromne zmiany w genomie kom≤rek nowotworowych ( w specjalnych grupach gen≤w):

• zachodz▒ liczne mutacje (translokacje, delecje i fuzje)
• aberracje chromosomowe (prowadz▒ce do zahamowania prawid│owego funkcjonowania loci objΩtych tymi zmianami)
• aneuploidia (czyli zaburzenie liczby chromosom≤w). Dodatkowo w niekt≤rych kom≤rkach dochodzi do produkcji czynnik≤w angiogennych (koniecznych do powstania naczy± krwiono╢nych, co w efekcie umo┐liwia rozrost nowotworu).

W trakcie tej fazy zachodzi zjawisko maj▒ce ogromne znaczenie w p≤╝niejszym rozwoju nowotworu, czyli selekcja klon≤w kom≤rek najlepiej przystosowanych do niekontrolowanego wzrostu i inwazyjno╢ci.

Podczas ostatniego etapu rozwoju nowotworu, jakim jest tworzenie przerzut≤w, dochodzi do od│▒czenia siΩ kom≤rek nowotworowych od g│≤wnego guza, nastΩpnie wΩdr≤wki przez naczynia limfatyczne i krwiono╢ne do innych tkanek i narz▒d≤w, osiedlanie siΩ w nich i zapocz▒tkowywanie nowych guz≤w (przerzut≤w lub inaczej metastaz).

Nowotwory powstaj▒ g│≤wnie wskutek szeregu modyfikacji zachodz▒cych w informacji genetycznej dotycz▒cej regulacji prawid│owego rozwoju i r≤┐nicowania siΩ kom≤rek.

Proces nowotworzenia mo┐e byµ regulowany na dwa sposoby: stymuluj▒cy lub hamuj▒cy namna┐anie i wzrost. Aby powsta│ nowotw≤r, musz▒ zaj╢µ mutacje, kt≤re spowoduj▒ wzmo┐on▒ aktywno╢µ gen≤w stymuluj▒cych namna┐anie kom≤rek, lub takie, kt≤re zdezaktywuj▒ geny hamuj▒ce ich wzrost.

Geny odpowiedzialne za prawid│owy wzrost kom≤rek to protoonkogeny, koduj▒ce bia│ka reguluj▒ce proliferacjΩ i r≤┐nicowanie siΩ kom≤rek.

Protoonkogeny po zaj╢ciu mutacji staj▒ siΩ onkogenami, kt≤re bior▒ udzia│ w transformacji nowotworowej.

Do powstawania onkogen≤w mog▒ prowadziµ r≤┐nego typu mutacje powoduj▒ce zmianΩ aktywno╢ci, ilo╢ci lub miejsca i czasu ekspresji kodowanego bia│ka.

Mutacje te mog▒:

• mieµ charakter punktowy wi▒┐▒cy siΩ ze zmian▒ sekwencji bia│ka
• polegaµ na rearan┐acji chromosomowej (translokacja protoonkogen≤w w pobli┐e enhancer≤w lub fuzja fragment≤w gen≤w)
• polegaµ na amplifikacji protoonkogenu.

Poza tym mo┐e zaj╢µ rekombinacja DNA retrowirusowego z protoonkogenem, co przynosi efekty podobne do rearan┐acji chromosomowej.

RYS page 1279 mol biol of the cell, przyklad 1278 fig 24-25

Wymienione powy┐ej mutacje mo┐na przypisaµ niekiedy konkretnemu typowi raka. Mamy z tym do czynienia w przypadku chromosomu Philadelphia (nazwa pochodzi od miasta, w kt≤rym odkryto tΩ zale┐no╢µ), kt≤ry jest zwi▒zany z wystΩpowaniem przewlek│ej bia│aczki szpikowej. Mutacja w wyniku, kt≤rej pojawia siΩ ten chromosom jest przyk│adem fuzji fragment≤w chromosom≤w. Chromosom Philadelphia powstaje na skutek wymiany pomiΩdzy d│ugimi ramionami chromosom≤w 22 i 9.

FIG 24-25 page 1279 mol biol of the cell

Bia│ka kodowane przez protoonkogeny mo┐na podzieliµ na kilka grup ze wzglΩdu na funkcje pe│nione przez nie w organizmie:

• receptory czynnik≤w wzrostu lub wykazuj▒ce aktywno╢µ kinazy tyrozynowej
• czynniki wzrostu
• czynniki transkrypcyjne
• bia│ka bior▒ce udzia│ w przekazywaniu sygnal≤w w kom≤rce
• bia│ka o charakterze kinaz serynowo-treoninowych.

RYS z mbotc page 1278 fig24-26

Przyk│ady i funkcje onkogen≤w:

• sis jest to gen koduj▒cy │a±cuch beta p│ytkowego czynnika wzrostu PDGF. Bierze on udzia│ w powstawaniu glejak≤w
• erb-B to gen koduj▒cy receptor dla EGF (nask≤rkowy czynnik wzrostu) z aktywno╢ci▒ kinazy tyrozynowej Bierze udzia│ w powstawaniu nowotwor≤w m≤zgu oraz raka piersi
• src jest to gen koduj▒cy bia│ko zwi▒zane z b│onami kom≤rkowymi o aktywno╢ci kinazy tyrozynowej.

Onkogeny dzia│aj▒ w r≤┐ny spos≤b. Powodowaµmog▒ nadprodukcjΩ czynnik≤w wzrostowych dzia│aµ pobudzaj▒co zar≤wno na kom≤rki pobliskie jak i na kom≤rkΩ "producenta".

Ponadto niekt≤re receptory czynnik≤w wzrostowych kodowane przez onkogeny mog▒ wysy│aµ sygna│y stymuluj▒ce nawet w≤wczas, gdy brak jest czynnik≤w wzrostowych.

Podobnie mog▒ dzia│aµ bia│ka bior▒ce udzia│ w przekazywaniu sygna│≤w stymuluj▒cych od receptor≤w w kaskadzie sygna│owej. Bia│ka z rodziny Ras nale┐▒ do tej grupy i stymuluj▒ podzia│y pomimo braku sygna│u z receptor≤w czynnik≤w wzrostowych.

Poza tym produkty onkogen≤w mog▒ wsp≤│tworzyµ czynniki transkrypcyjne (np. bia│ka Jun i Fos tworz▒ czynnik AP-1). Czynnik AP-1 rozpoznaje sekwencjΩ znajduj▒c▒ siΩ w promotorach i enhancerach wielu gen≤w i bierze udzia│ w indukcji transformacji nowotworowej przez pewne substancje (estry forbolu).

W procesie nowotworzenia bior▒ udzia│ nie tylko onkogeny, ale tak┐e geny supresorowe transformacji nowotworowej. Koduj▒ one bia│ka odpowiedzialne za dostarczenie sygna│≤w hamuj▒cych wzrost kom≤rki.

Mutacje gen≤w supresorowych powoduj▒ dezaktywacjΩ lub brak ich produkt≤w. Prowadzi to do pozbawienia kom≤rki sygna│≤w ograniczaj▒cych proliferacjΩ i wywo│uj▒cych apoptozΩ, a w efekcie do niekontrolowanego namna┐ania. Geny supresorowe mog▒ dzia│aµ w cyklu kom≤rkowym w r≤┐ny spos≤b. W normalnych warunkach hamuj▒ rozw≤j nowotwor≤w. Rak powstaje w przypadku braku lub nieprawid│owego funkcjonowania bia│ek kodowanych przez te geny. Dwa najlepiej zbadane bia│ka supresorowe to p53 i pRB.

Bia│ko pRb uczestniczy w regulacji cyklu kom≤rkowego. Jego aktywna forma hamuje replikacjΩ DNA, wobec czego zmutowanie genu Rb prowadz▒ce do powstania nieaktywnej formy tego bia│ka powoduje ci▒g│e podzia│y kom≤rkowe. Gen Rb jest zlokalizowany w chromosomie 13.

Mutacja genu Rb wywo│uje retinoblastomΩ (siatk≤wczaka) u dzieci. Retinoblastoma jest chorob▒ recesywn▒, dzieci posiadaj▒ce jeden zmutowany allel tego genu nie zachoruj▒ p≤ki nie zajdzie mutacja lub delecja w drugim allelu Rb.

Mutacje i delecje genu Rb powszechne s▒ r≤wnie┐ w innych, bardziej skomplikowanych typach raka (p│uc, piersi czy pΩcherza).

Produkt genu Rb - bia│ko Rb, znajduje siΩ w j▒drze kom≤rkowym i jest jednym z g│≤wnych hamulc≤w replikacji DNA w cyklu kom≤rkowym. Bia│ko Rb wystΩpuje w dw≤ch formach:

• ufosforylowanej
• nieufosforylowanej

W formie nieufosforylowanej wi▒┐e siΩ z pewnymi bia│kami regulatorowymi gen≤w i uniemo┐liwia im aktywacjΩ procesu replikacji. W fazie S (syntezy) bia│ko Rb jest fosforylowane i umo┐liwia zaj╢cie syntezy DNA.

Innym niezwykle wa┐nym bia│kiem jest p53 (fosfoproteina w j▒drze kom≤rkowym). Gen tego bia│ka znajduje siΩ w kr≤tkim ramieniu chromosomu 17.

Bia│ko to w normalnych warunkach wystΩpuje w niewielkich ilo╢ciach. W przypadku uszkodzenia DNA liczba cz▒steczek tego bia│ka zwiΩksza siΩ i prowadzi do apoptozy kom≤rek ze zniszczonym DNA.

W przypadku gdy zajdzie mutacja genu p53 lub utrata fragmentu chromosomu 17, bia│ko p53 nie zapobiega replikacji uszkodzonego DNA - kom≤rki nieprawid│owe mog▒ siΩ dzieliµ w niesko±czono╢µ nie naprawiaj▒c b│Ωd≤w, co prowadzi do transformacji nowotworowej.

Poza tymi dwiema grupami gen≤w istniej▒ jeszcze inne indukuj▒ce proces nowotworzenia. S▒ to miΩdzy innymi geny zwi▒zane z angiogenez▒, kt≤re w kom≤rkach prawid│owych s▒ odpowiedzialne za unaczynienie tkanki. W kom≤rkach nowotworowych wskutek mutacji powoduj▒ unaczynienie umo┐liwiaj▒ce dodatkowy rozrost guza. Ponadto mamy do czynienia z mutacjami gen≤w zwi▒zanych z inwazyjno╢ci▒ kom≤rek, kt≤re powoduj▒, ┐e kom≤rki nowotworowe charakteryzuj▒ siΩ wiΩksz▒ ni┐ kom≤rki prawid│owe ruchliwo╢ci▒.

Ju┐ od d│ugiego czasu zastanawiano siΩ, jaki jest udzia│ wirus≤w w powstawaniu nowotwor≤w. Na przestrzeni ostatnich dwudziestu lat dowiedziono, ┐e wirusy s▒ bardzo istotn▒ przyczyn▒ zachorowa± i zgon≤w na raka.

• wirusy zawieraj▒ce DNA
• retrowirusy.

Wirusy zawieraj▒ce DNA okaza│y siΩ najczΩ╢ciej wystΩpuj▒cymi patogenami kancerogennymi. Wirusy te po zaatakowaniu kom≤rki wykorzystuj▒ jej maszyneriΩ do replikacji DNA i do produkcji w│asnych bia│ek prowadz▒c do rozwoju nowotworu.

Po╢r≤d nich najgro╝niejsze wydaj▒ siΩ wirusy zapalenia w▒troby typu B oraz wirus brodawczaka przenoszony drog▒ p│ciow▒. Ponadto znany jest wirus EpsteinaûBarra, kt≤ry przyczynia siΩ do rozwoju mononukleozy, raka gard│a i innych typ≤w nowotwor≤w.

Retrowirusy to druga grupa wirus≤w rakotw≤rczych. Podczas proces≤w genetycznych zachodz▒cych w ich genomie wykorzystuj▒ one enzym tzw. odwrotn▒ transkryptazΩ. Retrowirusy onkogenne wystΩpuj▒ce u zwierz▒t dziel▒ siΩ na dwie grupy:

• │agodne
• ostre

Wirusy │agodne zawieraj▒ geny: gag (bia│ka strukturalne), env (otoczka wirusa) i pol (odwrotna transkryptaza). Nie posiadaj▒ one genu onc. Wirusy │agodne indukuj▒ powstanie nowotworu poprzez proces mutacji insercyjnej i maj▒ bardzo d│ugi okres utajenia. Wirusy te r≤┐ni▒ siΩ od retrowirus≤w niepatogennych wystΩpowaniem licznych mutacji rekombinacyjnych w genomie.

Wirusy ostre charakteryzuj▒ siΩ posiadaniem onkogen≤w w genomie. WiΩkszo╢µ z nich nie zawiera natomiast pewnych fragment≤w w│asnych gen≤w, co powoduje, ┐e wymagaj▒ one obecno╢ci wirus≤w wspomagaj▒cych (wyj. wirus miΩsaka Rousa). Onkogeny wirus≤w ostrych umo┐liwiaj▒ im transformacjΩ kom≤rki w bardzo kr≤tkim czasie, poniewa┐ podczas infekcji v-onc ulegaj▒ silnej ekspresji i daj▒ du┐y nadmiar bia│ek onkogennych.

Wirus miΩsaka Rousa (RSV) jest to jedyny jak do tej pory poznany ostry wirus zdolny do samodzielnej replikacji. Wirus ten atakuje ptactwo. W jaki spos≤b dochodzi do transformacji nowotworowej?

Wirus RSV poza genami gag, env i pol zawiera transformuj▒cy onkogen v-src. Onkogen v-src lokalizuje siΩ pomiΩdzy genem env a sekwencjami LTR (long terminal repeats) i nie spe│nia ┐adnej istotnej funkcji w wirusie. Gen src zostaje przez wirusa zabrany przypadkowo z genomu poprzedniej kom≤rki.

NastΩpnie wskutek pewnych zmian protoonkogen zostaje przekszta│cony w onkogen w genomie wirusowym. Sekwencja genu mo┐e byµ zmieniona tak, aby kodowa│ bia│ko wykazuj▒ce nietypow▒ aktywno╢µ. Gen src mo┐e te┐ zostaµ podstawiony pod kontrolΩ silnych promotor≤w i enhancer≤w w genomie wirusa. Mo┐e te┐ zaj╢µ mutacja insercyjna.

Wszystkie te zmiany prowadz▒ce do powstania v-src powoduj▒, ┐e w przypadku zaka┐enia kom≤rki danym wirusem mo┐e doj╢µ do transformacji nowotworowej tej kom≤rki.

Diagnozowanie nowotwor≤w jest zadaniem bardzo trudnym ze wzglΩdu na du┐▒ ich r≤┐norodno╢µ. Opracowuje siΩ r≤┐norodne metody diagnostyczne. Niekiedy s▒ to metody og≤lne - dla wielu typ≤w nowotwor≤w. Teraz coraz czΩ╢ciej opracowywane s▒ metody s│u┐▒ce identyfikacji poszczeg≤lnych rodzaj≤w raka. W diagnostyce niezbΩdne jest │▒czenie wielu metod dla uzyskania pewnych wynik≤w.

W przypadku diagnozowania raka za pomoc▒ obrazowania guz≤w nowotworowych istotne jest wyra╝ne rozr≤┐nienie pomiΩdzy kom≤rkami prawid│owymi a nowotworowymi. Dokonuje siΩ tego metodami zaczerpniΩtymi z innych dziedzin nauki.

W diagnostyce raka zastosowanie znajduj▒ skanery do tomografii komputerowej umo┐liwiaj▒ce przy odpowiednim kontrastowaniu uzyskanie obraz≤w tr≤jwymiarowych.

Inna metoda - rezonans magnetyczny - daje mo┐liwo╢µ odr≤┐nienia kom≤rek na podstawie zmian w ich sk│adzie chemicznym oraz zawarto╢ci p│yn≤w. Metody PET (emisyjna tomografia pozytonowa) oraz SPECT (emisyjna tomografia pojedynczego fotonu) pozwalaj▒ na zobrazowanie proces≤w fizjologicznych.

Ka┐da z tych metod daje pewne rezultaty przy oddzielnym stosowaniu, jednak pe│en obraz dotycz▒cy lokalizacji guz≤w i przerzut≤w nowotworowych otrzymuje siΩ dziΩki po│▒czeniu wynik≤w kilku takich metod. Coraz wiΩksze znaczenie ma diagnostyka wspomagana komputerowo.

Istniej▒ r≤wnie┐ inne metody diagnozowania raka, zwi▒zane s▒ one jednak ze specyficznymi rodzajami nowotwor≤w. W przypadku raka prostaty mo┐liwe jest wykrycie tej choroby poprzez oznaczenie w surowicy krwi ilo╢ci bia│ka PSA - specyficznego antygenu sterczowego. Pozwala to na wykrycie raka w stadium daj▒cym szansΩ na ca│kowite wyleczenie.

Wykonywanie regularnych bada± mammograficznych nie daje stuprocentowej pewno╢ci na wykrycie nowotworu piersi w pocz▒tkowym stadium, jednak pozwala na dostrze┐enie potencjalnie niebezpiecznych zmian.

W wykrywaniu raka mo┐liwe jest zastosowanie pewnych metod genetycznych. Kom≤rki nowotworowe nawet we wczesnych stadiach wyr≤┐niaj▒ siΩ zmianami genetycznymi. Do identyfikacji takich kom≤rek wykorzystuje siΩ metodΩ PCR i hybrydyzacjΩ z sond▒ genetyczn▒. Sonda taka zawiera mutacje wystΩpuj▒ce w konkretnym, poszukiwanym typie raka. Wykorzystuj▒c te metody wykryto zwi▒zek pomiΩdzy niekt≤rymi typami nowotworu, a zwi▒zanymi z nimi mutacjami.

Inn▒ interesuj▒c▒ metod▒ jest wykorzystanie powszechnie wystΩpuj▒cych w DNA sekwencji mikrosatelitarnych. Brak pewnej ich liczby w chromosomie ╢wiadczy o zaj╢ciu mutacji, co mo┐e sugerowaµ, ┐e mamy do czynienia z nowotworem. Metoda ta stosowana jest miΩdzy innymi do diagnozowania raka pΩcherza.

Testy genetyczne na pr≤bki krwi umo┐liwiaj▒ znalezienie ewentualnych mutacji w genach mog▒cych spowodowaµ nowotwory (np. w przypadku raka piersi s▒ to mutacje gen≤w BRCA1 i BRCA2). Informuje to jednak jedynie o zwiΩkszonym ryzyku wyst▒pienia nowotworu u danego osobnika.

Ostatnio opracowuje siΩ metodΩ z wykorzystaniem tzw. marker≤w enzymatycznych. Najprostszym wydaje siΩ test bia│kowy sprawdzaj▒cy aktywno╢µ telomerazy. Enzym ten nie wystΩpuje w wiΩkszo╢ci normalnych kom≤rek. Natomiast jest on obecny w kom≤rkach nowotworowych gdzie zapobiega skracaniu telomer≤w blokuj▒c apoptozΩ.

Wsp≤│cze╢nie stosowane metody leczenia nowotwor≤w wi▒┐▒ siΩ z wieloma skutkami ubocznymi. U┐ycie kilku metod jednocze╢nie znakomicie zwiΩksza szansΩ pacjenta na wyleczenie.

Najpowszechniejszym sposobem leczenia nowotwor≤w s▒ zabiegi chirurgiczne polegaj▒ce na usuniΩciu guza, niekiedy wraz z du┐ym fragmentem zdrowej tkanki z naciekami nowotworowymi. Jednak┐e metoda ta jest bezradna wobec przerzut≤w nowotworowych.

Radioterapia to inna z powszechnie stosowanych metoda leczenia. Polega ona na na╢wietlaniu kom≤rek nowotworowych promieniowaniem rentgenowskim lub gamma, co powoduje uszkodzenie ich genomu i prowadzi do zabicia lub apoptozy, nie uszkadzaj▒c nadmiernie tkanek prawid│owych znacznie odporniejszych na promieniowanie. Ponadto umo┐liwia ona zlikwidowanie nawet niewielkich naciek≤w nowotworowych.

Trzeci▒ popularn▒ metod▒ leczenia jest chemioterapia polegaj▒ca na podawaniu doustrojowo wielu lek≤w przeciwnowotworowych, co jednak ma wiele skutk≤w ubocznych i prowadzi do zabijania zdrowych kom≤rek. Ponadto kom≤rki nowotworowe mog▒ uodporniµ siΩ na zastosowane leki. W chemioterapii stosuje siΩ r≤┐ne grupy lek≤w:

• antymetabolity czyli substancje chemicznie podobne do substrat≤w wystΩpuj▒cych w szlakach metabolicznych, ale wywo│uj▒ce inne reakcje np. hamowanie produkcji nukleotyd≤w i po╢rednio hamowanie syntezy DNA
• inhibitory topoizomerazy s▒ to substancje, kt≤re podczas replikacji DNA uniemo┐liwiaj▒ topoizomerazie po│▒czenie rozdzielonych nici DNA powoduj▒c tym samym apoptozΩ
• czynniki alkiluj▒ce wi▒┐▒ siΩ chemicznie z DNA, tworz▒c b│Ωdy w strukturze cz▒steczki DNA mog▒ce prowadziµ do apoptozy
• alkaloidy ro╢linne mog▒ wi▒zaµ siΩ z tubulin▒, kt≤ra tworzy w│≤ka mikrotubularne odgrywaj▒ce bardzo istotn▒ rolΩ w podzia│ach kom≤rkowych.

Innym rodzajem leczenia jest terapia hormonalna, kt≤r▒ stosuje siΩ np. w raku piersi czy prostaty. Polega ona na manipulowaniu uk│adem hormonalnym organizmu poprzez blokowanie lub wspomaganie dzia│ania hormon≤w.

Immunoterapia polega na wykorzystaniu mechanizm≤w obronnych organizmu w leczeniu nowotwor≤w. Pocz▒tki bada± nad tymi metodami opiera│y siΩ na pobudzaniu aktywno╢ci ca│ego uk│adu odporno╢ciowego. By│o one jednak ma│o efektywne.

Naukowcy zaczΩli poszukiwaµ metod wykorzystuj▒cych uk│ad immunologiczny w bardziej swoisty spos≤b. Badania te zwi▒zane by│y z nieudanymi pr≤bami znalezienia antygen≤w nowotworowych. Prze│omem sta│o siΩ opracowanie metody przeciwcia│ monoklonalnych (1975 r. C. Milstein, G.J.F. Kohler), co pozwoli│o na otrzymywanie konkretnych przeciwcia│ w odpowiednio du┐ych ilo╢ciach. Ponadto umo┐liwi│o to odkrycie ogromnej liczby anygen≤w na ludzkich kom≤rkach zdrowych i nowotworowych.

Typy immunoterapii:

• czynna - wywo│anie odpowiedzi odporno╢ciowej u osoby chorej np. przez podanie szczepionek

Tabela ze ªwiata Nauki

• bierna - podawanie choremu element≤w uk│adu odporno╢ciowego, kt≤rych sam nie wytwarza np. przeciwcia│ wi▒┐▒cych antygeny na powierzchni kom≤rek nowotworowych

ze ªwiata Nauki

• adoptywna - pobudzenie limfocyt≤w T w warunkach laboratoryjnych przez kompleks z antygenami, nastΩpnie powielenie ich i podanie choremu.

Webmaster